Перший православний храм в Херсоні побудували з ініціативи і під суворим контролем Григорія Потьомкіна. Князь був фаворитом імператриці Катерини ІІ, тому вибір святої, на честь якої був освячений храм, не випадковий.
Архітектура Свято-Катерининського собору унікальна. Його можна вважати першим зразком класицизму на території сучасної України. Всі елементи декору храму мають глибокий символізм. За задумом архітекторів, в будівлі зашифровані причини заснування Херсона та історія місцевості. Наприклад, Херсон замислювався як південний Петербург, що підкреслюється статуями святих Петра і Павла біля входу в храм. За однією з версій, проект собору узгоджувався з самою імператрицею, і його архітектура втілювала задуми Катерини. Нібито класичний стиль будівлі як спадщина античної Греції символізував задуми по завоюванню Константинополя.
У радянські роки собор був розграбований. Більшовики вивезли десятки кілограмів срібла, а більшу частину іконостасу знищили. Розкрили навіть могилу князя Потьомкіна, який похований тут. За деякими свідченнями, череп князя виставили в якості музейного експоната. З початку 1940-х і до кінця 1950-х собор відновив свою діяльність. Повноцінно був повернутий православній громаді у 1991 році.